Х сцепленное рецессивное наследование

Рецессивный Х-сцепленный тип наследования заболевания

Х-сцепленное рецессивное заболевание (или признак) всегда проявляется у мужчин, имеющих соответствующий ген, а у жен­щин— только в случаях го-

мозиготного состояния (что наблюдается крайне редко).

Согласно схеме все дети будут фенотипически здоровы, но ге-нотипически все дочери являются носителями гена гемофилии. Если женщина — носитель гена гемофилии, выйдет замуж за здорового мужчину, возможны следующие варианты генотипов потомства (рис. IX. 13).

Дочери в 50% случаев будут носителями патологического гена, а для сыновей существует 50 %-ный риск быть больным гемофи­лией.

Таким образом, основными признаками Х-сцепленного рецес­сивного наследования являются следующие:

1) заболевание встречается в основном у лиц мужского пола;

2) признак (заболевание) передается от больного отца через его фенотипическм здоровых дочерей половине его внуков;

3) заболевание никогда не передается от отца к сыну;

4) у носителей иногда выявляются субклинические признаки патологии.

Х-сцепленное рецессивное наследование (ХР)

— чаще признак встречается у лиц мужского пола;

— чаще признак проявляется через поколение;

— если оба родителя здоровы, но мать гетерозиготна, то признак часто проявляется у 50% сыновей;

— если отец болен, а мать гетерозиготна, то обладате­лями признака могут быть и лица женского пола.

ХР тип наследования характеризуется следующими особенностями: мутантный ген локализован в Х хромосоме и проявляется в генотипе Х а Х а у женщин и Х а Y у мужчин.

— От здоровых родителей, если мать гетерозиготный носитель, могут родиться больные дети – мальчики; больные мужчины не передают заболевание своим сыновьям, но их дочери становятся гетерозиготными носителями болезни;

— Больные девочки могут родиться только в семьях, где отец болен, а мать гетерозиготна по мутантному гену (Рис. 4).

Родословная семьи с наследованием гемофилии.

Характерной особенностью родословных при ХР-наследовании является преимущественное проявление признака у гемизиготных (Х а Y) мужчин, которые наследуют его от матерей-носителей рецессивного аллеля. Как правило, признак наследуется мужчинами через поколение от деда по материнской линии к внуку. У женщин ХР признак проявляется лишь в гомозиготном состоянии, вероятность чего возрастает в близкородственных браках.

По ХР типу наследуются гемофилия, дальтонизм, альбинизм, ангидрозная эктодермальная дисплазия, ангиокератома, ихтиоз врожденный (большинство форм ихтиоза летальны), пигментный ретинит (ХР форма) и др.

X-Сцепленный рецессивный тип наследования

Для заболеваний с Х-сцепленным рецессивным типом наследования наиболее характерны следующие признаки:

— частота встречаемости заболевания значительно выше у мужчин, чем у женщин;

— у гетерозиготных женщин-носителей фенотипические проявления заболевания обычно отсутствуют;

— ген передается от больного мужчины ко всем его дочерям, и у сына любой из его дочерей риск наследования гена составляет 50%;

— мутантный ген никогда не передается от отца к сыну;

— мутантный ген может передаваться через серию носителей женского пола, в этом случае связь между всеми больными мужчинами устанавливается через женщин-носителей;

— значительная часть спорадических случаев заболевания является следствием новой мутации ( рис. 29.6 ).

Существуют ситуации, в которых возможно развитие фенотипических проявлений Х-сцепленных заболеваний у лиц женского пола. Если оба родителя являются носителями Х-сцепленного рецессивного гена, девочка может получить мутантный ген в гомозиготном состоянии. Однако в связи с тем, что заболевания с Х-сцепленным рецессивным типом наследования встречаются редко, эта ситуация маловероятна (за исключением близкородственные браков). Девочки с синдромом Тернера , для которого характерен набор хромосом 45X, являются гемизиготами то всем генам, содержащимися на Х-хромосоме, в этом случае экспрессируются все гены, содержащиеся во всех локусах Х-хромосомы, гак же как и у мужчин. Поэтому у женщин с синдромом Тернера чаще встречаются Х-сцепленные рецессивные заболевания.

Наконец, поскольку инактивация Х-хромосомы носит случайный характер, у плода она подчиняется закону нормального распределения. Поэтому лишь у небольшой части женщин возможна практически полная инактивация одной из Х-хромосом. Такой патологический (асиметричный) характер инактивации Х-хромосомы часто наблюдается у женщин с фенотипическими проявлениями X-сцепленных рецессивных завоеваний.

Х-СЦЕПЛЕННОЕ НАСЛЕДОВАНИЕ

Гены, локализованные в половых хромосомах, обозначают как сцепленные с полом.

Они по-разному распределяются у мужчин и женщин. Сцепленные с полом гены могут располагаться как на X, так и на Y-хромосоме. Однако в клинической генетике практическое значение имеют Х-сцепленные заболевания, т.е. такие, когда патологический ген расположен на Х-хромосоме.

Распределение Х-сцепленного признака зависит от распределения Х-хромосомы, несущей аномальный ген. Учитывая, что у женщин имеется две Х-хромосомы, а у мужчин одна, возможны следующие варианты генотипов: у мужчины — ХАY, ХаY, у женщины — ХАХА, ХАХа, ХаХа.

Рецессивный Х-сцепленный тип

Х-сцепленное рецессивное заболевание (или признак) всегда проявляется у мужчин, имеющих соответствующий ген, а у женщин— только в случаях гомозиготного состояния (что наблюдается крайне редко). Примером Х-сцепленного рецессивного заболевания является гемофилия А, характеризующаяся нарушением свертываемости крови вследствие дефицита VIII фактора — антигемофиль-ного глобулина А. Родословная больного с гемофилией представлена на рис. IX.11. Клинически заболевание проявляется частыми длительными кровотечениями даже при небольшом ранении, кровоизлияниями в органы и ткани. Частота заболевания составляет 1 на 10 000 новорожденных мальчиков. Используя приведенные выше обозначения, можно определить все возможные генотипы в потомстве больного мужчины и здоровой женщины (рис. IX. 12).

Согласно схеме все дети будут фенотипически здоровы, но ге-нотипически все дочери являются носителями гена гемофилии. Если женщина — носитель гена гемофилии, выйдет замуж за здорового мужчину, возможны следующие варианты генотипов потомства (рис. IX. 13).

Дочери в 50% случаев будут носителями патологического гена, а для сыновей существует 50 %-ный риск быть больным гемофилией.

Таким образом, основными признаками Х-сцепленного рецессивного наследования являются следующие:

1) заболевание встречается в основном у лиц мужского пола;

2) признак (заболевание) передается от больного отца через его фенотипическм здоровых дочерей половине его внуков;

3) заболевание никогда не передается от отца к сыну;

4) у носителей иногда выявляются субклинические признаки патологии.

Доминантный Х-сцепленный тип наследования заболевания

В отличие от заболеваний с Х-сцепленным рецессивным типом наследования заболевания с Х-сцсштенным доминантным типом наследования встречаются в 2 раза чаще у женщин, чем у мужчин.

Главная характеристика Х-сцепленного доминантного наследования заключается в том, что больные мужчины передают аномальный ген (или заболевание) всем своим дочерям и не передают его сыновьям. Больная женщина передает Х-сцепленный доминантный ген половине своих детей независимо от пола (рис. IX.14).

Особенности распределения больных в родословной зависят от пола пораженного родителя (рис. IX. 15).

Родословная с Х-сцепленным доминантным

типом наследования заболевания

Возможные генотипы и фенотипы потомков при Х-сцепленном доминантном типе наследования заболевания

а — болен отец (индивид II-1 родословной, приведенной на рис. IX. 14); б — больна мать (индивид 1-2, рис. IX. 14) Основными признаками Х-сцепленного доминантного типа наследования являются следующие:

1) болезнь встречается у мужчин и женщин, но у женщин в два раза чаще;

2) больной мужчина передает мутантный аллель только своим дочерям, а не сыновьям, поскольку последние получают от отца Y-хромосому;

3) больные женщины передают мутантный аллель половине своих детей независимо от пола;

4) женщины в случае болезни страдают менее тяжело (они гетерозиготы), чем мужчины (являющиеся гемизиготами).

В норме гемизиготными являются гены, локализованные в половых хромосомах у гетерогаметного пола, т.е. пола, который образует различные типы половых клеток. Гемизиготность возникает также в результате анеуплоидии или делеции, когда в генотипе сохраняется только один из пары аллельных генов, который может проявиться как рецессивная мутация.

К заболеваниям, характеризующимся Х-сцепленным доминантным наследованием, относятся витамин-Д-резистентный рахит (рахит, не поддающийся лечению обычными дозами витамина Д), рото-лице-пальцевый синдром (множественные гиперплазированные уздечки языка, расщелины губы и нёба, гипоплазия крыльев носа, асимметричное укорочение пальцев) и другие болезни.

Х сцепленное рецессивное наследование

АРХИВ «Студенческий научный форум»

Просмотров научной работы: 1945

Поделиться с друзьями:

Мутационное изменение может затрагивать рецессивный ген, сцепленный с Х-хромосомой. В таком случае заболевание называется XR-болезнью. При этом у гетерозиготных по гену женщин не проявляются признаки патологии, однако они могут передавать ее по наследству. Гомозиготы в большинстве случаев являются летальными.

При мутациях доминантного гена, расположенного на X-хромосоме, говорят о XD заболевании. В таком случае оно проявляется у гетерозиготных женщин в легкой форме. Гомозиготные организмы также обычно летальны.

Сцепленные с X-хромосомой заболевания в принципе не могут передаваться от отца к сыну. При рождении мальчик получает Y-хромосому от отца, а не его X-хромосому с аномальной версией гена. Зато при рождении дочери такое заболевание всегда передается, делая ребенка как минимум носителем мутации.

Зависимость от расположения гена

В случае аутосомных заболеваний патология может передаваться всем детям без исключения. Для случаев сцепленного с полом наследования это положение не выполняется, поскольку ген располагается не на аутосоме.

При нахождении гена в Y-хромосоме кодируемый им признак (или патология) может появиться только у гетерогаметного пола (то есть у всех детей-мальчиков). Из-за очень небольшого количества генов, находящихся на Y-хромосоме, подавляющее большинство сцепленных с полом заболевани связано с X-хромосомой. С Y хромосомой сцеплены некоторые нарушения половой дифференцировки, поскольку именно на ней находится специальный ген SRY, определяющий развитие яичка и принадлежность организма к мужскому полу.

В то же время при попадании гена на X-хромосому наследование происходит более сложным образом. Так, доминантные версии мутации чаще проявляются в гомогаметном поле, которым у человека является женский пол. Рецессивные изменения, напротив, будут более заметны у организмов с гетерогаметным (мужским) полом. Причина подобной неравномерности заключается в том, что рецессивному гену для проявления в XX генотипе требуется наличие двух копий измененного гена, тогда как в XY-генотипе у рецессивного гена отсутствует подавляющая его нормальная версия, поэтому соответствующие симптомы проявляются проще.

Следует также учитывать наличие механизма инактивации одной из X хромосом. При нормальном развитии организма из каждой пары X-хромосом остается только одна. Соответственно, если будет инактивирована версия с аномальным геном, даже доминантный признак не сможет проявиться.

Примерами наследования, сцепленного с X-хромосомой, могут служить дальтонизм и гемофилия. Оба эти заболевания являются рецессивными, причем соответствующие гены находятся в X хромосоме. Статистика подтверждает тот факт, что подобные заболевания чаще проявляются у мужчин, чем у женщин. Кроме того, при наличии одной копии рецессивного гена женщина остается здоровой, но является носительницей заболевания.

Проявления XD болезней

Такие заболевания менее распространены, чем XR патологии. При этом они с большой вероятностью вызывают внутриутробную гибель плода мужского пола с гемизиготностью по мутантному признаку. Поэтому некоторые заболевания, также сопровождающиеся частыми самопроизвольными прерываниями беременности, считаются порожденными дефектами типа XD (к примеру, очаговая мезоэктодермальная дисплазия и синдром Франческетти-Ядассона).

Если у женщины имеется гомозиготный доминантный ген нелетального характера, то все ее дети будут получать одну версию мутационного изменения. Для гетерозиготного случая по наследству ген-мутант получит половина детей, независимо от пола. Гемизиготные мужчины могут передать такой аллель только дочерям (причем, всем без исключения). Этим фактом объясняется наблюдаемая статистика: если в семье имеется нелетальный XD-дефект, то будет отмечаться преобладание больных женщин.

К эндокринными XD болезням принято относить отдельные формы псевдогипопаратиреоза и нефрогенный сахарный диабет.

Лечение и возможности пренатальной диагностики

Некоторые заболевания, чье наследование сцеплено с X-хромосомой, успешно поддаются пренательной диагностике, причем можно даже выяснить гетерозиготность родителя. Для них также могут создаваться методы лечения. При невозможности точного определения генетического дефекта (к примеру, из-за того, что соответствующего молекулярного зонда нет в наличии), тестирование обычно ограничивается установлением пола ребенка. Если зародыш является мальчиком, то вероятность развития заболевания для него составляет 50 процентов (при условии, что родители находятся в группе риска по XR заболеванию). В таком случае на плечи родителей ложится решение, прерывать беременность или сохранять ее.

Сложность различения доминантных и рецессивных форм

Сцепленное с X-хромосомой доминантное и рецессивное наследование относится только к тому, как патологическое изменение проявляется у женщин. Однако из-за случайного характера инактивации одной из хромосом в клетках женского организма граница между этими двумя вариантами размывается. По этой причине гетерозиготные организмы могут обладать признаками нарушения. Соответственно, зачастую эта группа заболеваний описывается просто как сцепленные с X-хромосомой, без указания доминантного или рецессивного характера наследования.

Однако у некоторых сцепленных с женским полом заболеваний гетерозиготные организмы являются здоровыми (к примеру, при синдроме Гунтера). В таком случае разделение имеет смысл. Аналогичным образом уместно говорить о типе наследования для болезней, при которых женские гетерозиготные организмы демонстрируют одинаковые признаки патологии с гемизиготными мужчинами, как это происходит при X-сцепленном гипофосфатемическом рахите.

Отличие от вертикального и горизонтального наследования

Доминантные аутосомные болезни часто характеризуются вертикальным наследованием. Иными словами, обычно в семье наблюдаются и больные родители, и больные дети. Другой известной формой наследования является горизонтальное распространение патологии в случае аутосомных рецессивных мутаций. При этом заболевание проявляется у сестер и братьев.

К сожалению, оба этих варианта неприменимы для наглядного описания характера наследования при изучении сцепленных с X-хромосомой рецессивных мутаций. Часто бывает так, что прямые родственники больного не имеют симптомов патологии. Однако та же болезнь зачастую проявляется у дяди по материнской линии. Также патологические изменения могут отмечаться у двоюродных братьев, которые родились у сестер матери.

Особенности болезней

Как обсуждалось ранее, Х-сцепленный фенотип считают доминантным, если он обычно проявляется у гетерозигот. Х-сцепленное доминантное наследование можно легко отличить от аутосомно-доминантного наследования по отсутствию передачи от мужчины к мужчине, явно невозможной при Х-сцепленном наследовании, поскольку мужчины передают сыновьям хромосому Y, а не X. Таким образом, отличительная черта полностью пенетрантной Х-сцепленной доминантной родословной — все дочери больных мужчин также больны, при этом ни один из сыновей не болен; если есть хотя бы одна здоровая дочь или больной сын, наследование должно быть аутосомным, а не Х-сцепленным. Наследование через женщину не имеет никаких отличий от аутосомно-доминантного наследования; поскольку женщины имеют пару Х-хромосом, как и пары аутосом, каждый ребенок больной женщины имеет 50% шанс наследования признака, независимо от пола. В многочисленных семьях с Х-сцепленными доминантными заболеваниями клиническая картина обычно мягче у женщин, которые почти всегда гетерозиготны, поскольку мутантный аллель в части их клеток расположен в неактивной Х-хромосоме. Таким образом, большинство Х-сцепленных доминантных заболеваний не полностью доминантны, как и в случае с большинством аутосомно-доминантных заболеваний. Х-сцепленное доминантное наследование. К Х-сцепленным доминантным заболеваниям относятся всего несколько генетических нарушений. Один из примеров — Х-сцепленный гипофосфатемический рахит (или витамин-D-резистентный рахит), нарушающий способность почечных канальцев реабсорбировать фосфаты. Продукт дефектного гена принадлежит к семейству эндопептидаз, активизирующих или деградирующих ряд пептидных гормонов. Патогенез, благодаря которому недостаток данной эндопептидазы вызывает нарушение метаболизма фосфатов и рахит, неизвестен. Заболевание отнесено к Х-сцепленным доминантным, так как, хотя поражаются оба пола, у гетерозиготных женщин уровень фосфата сыворотки снижен меньше и клиническая картина рахита менее тяжелая, чем у больных мужчин. Характеристики Х-сцепленного доминантного наследования:

• Пораженные мужчины в браке со здоровой женщиной не имеют больных сыновей и здоровых дочерей.

• Как сыновья, так и дочери женщин-носителей имеют 50% риск наследования фенотипа. Родословная аналогична аутосомно-доминантному наследованию.

• Пораженные женщины встречаются почти в два раза чаще мужчин, но обычно имеют хотя и вариабельные, но более мягкие проявления фенотипа.

Гипофосфатемический витамин-D-резистентный рахит

Семейный гипофосфатемический рахит, или фосфат-диабет, или витамин-D-резистентный рахит (HYPOPHOSPHATEMIC VITAMIN D-RESISTANT RICKETS; HPDR; 307800), впервые описал Albrigt и соавт. в 1937г. Х-сцепленный гипофосфатемический рахит – наиболее распространенная форма гипофосфатемии, с частотой встречаемости около 1 на 20000-25000.

Причины гипофосфатемического рахита

Заболевание имеет Х-сцепленный доминантный тип наследования. Характеризуется полной пенетрантностью для гипофосфатемии и неполной — для костных изменений. Женщины передают патологический признак дочерям и сыновьям c вероятностью 50%, мужчины — только дочерям с вероятностью 100%. У мальчиков болезнь протекает тяжелее, чем у девочек.

Молекулярно-генетическая причина заболевания – мутации в гене PHEX (Phosphat regulating hormone with homologies to endopeptidases on the X-chromosome). Ген состоит из 18 экзонов и кодирует фосфат-регулирующую эндопептидазу (гомологичную нейтральным эндопептидазам, которые регулируют активность других протеинов), контролирующую мембранный транспорт фосфата в почечных канальцах, тонкой кишке и, возможно, в других органах. Каким образом мутации в гене PHEX через гипотетический фосфатурический гормон приводят к почечной потере фосфата и нарушениям обмена витамина D, еще остается неясным и мнения по этому вопросу весьма противоречивы. Гипотетическая модель: предполагается, что эндопептидаза PHEX обуславливает активацию фосфатуритического гормона. Если мутация в PHEX-гене приводит к потере активности эндопептидазы, то вследствие этого снижается активность фосфатонина и, в итоге, возникает потеря фосфата через почки и отсутствие подавления инактивации 1,25-(OH)3-витамин-D.

Генетический дефект приводит к нарушениям реабсорбции фосфата в канальцах почек и его всасывания в тонкой кишке. Проявляется это гиперфосфатурией, гипофосфатемией, повышением активности щелочной фосфатазы и развитием рахитоподобных изменений, не поддающихся лечению витамином D в обычных дозах. Гипокальциемии (недостатка кальция) нет или она незначительна. Концентрация азотистых шлаков и электролитов в крови нормальная. Другие парциальные функции почек нормальные. Уровень цитратов в крови нормальный, в противоположность гипоцитратемии при обычном витамин-D-дефицитном рахите.

На рентгенограмме костей выявляются значительные изменения в эпи- и метафизарных зон. Структура диафизов отличается от таковой при обычном рахите: наряду с зонами роста имеются зоны остеосклероза. Наблюдается утолщение трубчатых костей за счет одностороннего, чаще медиального слоя периоста.

Симптомы гипофосфатемического рахита

Заболевание начинается в конце первого или начале второго года жизни. У больных детей наблюдается мышечная гипотония, варусные деформации костей, особенно нижних конечностей, рахитические “браслеты”, “четки”, нарушение походки — “утиная” походка, отставание в росте. Иногда наблюдаются спонтанные переломы. Зубы прорезываются нормально, но быстро поражаются кариесом. Психическое развитие не страдает.

После закрытия эпифизарных зон роста проявления болезни ослабевают, но у нелеченных больных в зрелом возрасте встречаются тяжелые поражения костей.

У взрослых наследственная гипофосфатемия может сочетаться с остеомаляцией. Клинически она проявляется болью в костях, мышечной слабостью, уменьшением роста из-за сжатия позвонков. Уровень кальция в крови не нарушается, но имеется отрицательный кальций-фосфорный баланс.

Лечение гипофосфатемического рахита

Еще не существует никакой удовлетворительной терапии гипофосфатемического рахита.

Медикаментозное лечение не влияет на в основе лежащий генетический дефект, однако, при нем достигается клиническое излечение рахита и улучшение гистологии костей. Лечение должно начинаться как можно раньше, чтобы можно было избежать деформации костей. Необходимые дозировки зависят от выраженности рахита и от возраста пациента. Выше они у маленьких детей (или в начале терапии и у детей более старшего возраста), затем уменьшаются, чтобы во время скачка роста во время пубертата снова увеличиться.

При наследственном гипофосфатемическом витамин D-резистентном рахите имеется резко выраженная толерантность к препаратам эргокальциферола. Назначение их в дозах, соответствующих физиологической потребности или применяемых для лечения рахита, обусловленного дефицитом витамина Д, не приводит ни к повышению содержания фосфатов в крови, ни к уменьшению симптомов рахита или остеомаляции.

Поэтому для лечения фосфатдиабета приходится использовать препараты в больших дозах (в среднем по 30 000—100 000 ME и более в сутки). Различий в эффективности холекальциферола и эргокальциферола при этом заболевании не выявлено. Вместо этих средств можно назначить дигидротахистерин по 0,5—1,5 мг в день. По химической структуре последний близок к эргокальциферолу.

Под влиянием больших доз эргокальциферола или дигидротахистерина усиливается всасывание кальция в кишечнике, улучшается баланс кальция и фосфора, уменьшается активность щелочной фосфатазы, по-видимому, вследствие ингибирующего действия больших доз этих препаратов. В связи с этим явления рахита и остеомаляция затихают. Тем не менее экскреция (выделение) фосфатов с мочой не уменьшается. Поэтому уровень их в крови остается сниженным, но рост больных при этом нормализуется.

Прогноз и осложнения

После пубертатного периода заболевание может проходить даже без лечения. У взрослых, перенесших в детстве витамин-D-резистентный рахит, сохраняется гипофосфатемия, низкорослость, пострахитические деформации конечностей таза, часто обусловливающие кесарево сечение у женщин. Рецидивы возможны в период напряжения минерального обмена (беременность, лактация).

Перонеальная дистрофия Шарко-Мари-Тута

Болезнь Шарко-Мари-Тута (ШМТ), известная также как невральная амиотрофия Шарко-Мари, наследственная сенсомоторная нейропатия — является наследственным заболеванием нервов (невропатия), которое принимает различные формы. Она характеризуется потерей мышечной ткани и сенсорного ощущения, преимущественно в ступнях и ногах, но это явление (на поздних стадиях заболевания) характерно также для рук и плеч. На данный момент заболевание является неизлечимым. ШМТ является одним из наиболее распространенных наследственных неврологических расстройств, которое встречается у 36 человек из 100000.

Молекулярные причины возникновения Болезнь Шарко-Мари-Тута вызванная мутациями, которые вызывают дефекты в белках нейронов. Нервные сигналы проводятся аксонами, которые покрыты миелиновой оболочкой. Большинство мутаций при ШМТ поражают миелиновую оболочку и некоторые аксоны. Наиболее распространенной причиной возникновения болезни (70-80% случаев) является дублирование большого региона в хромосоме 17p12, включающего в себя ген РМР22. Некоторые мутации поражают MFN2 ген, кодирующий деятельность митохондриального белка. Клетки содержат отдельные наборы генов в их ядре и митохондриях. В нервных клетках, митохондрии движутся вниз вдоль длинного аксона. При определенных формах ШМТ, мутировавший MFN2 ген вызывает образование большого кластера митохондрий или сгустка, который не может двигаться вниз по аксону к синапсам, что в свою очередь нарушает их функциональность. Выделяют следующие виды болезни: первичная демиелинизирующая нейропатия (ШМТ1, ШМТ3, и ШМТ4) и первичная аксональная нейропатия (ШМТ2), с частыми случаями наложения этих типов между собой. Другие клетки влияющие на появление болезни — это леммоциты (шванновские клетки),которые создают миелиновую оболочку, путем обертывания плазматической мембраны вокруг аксонов, эта структура, иногда сравнивается со швейцарским рулетом. Нейроны, шванновские клетки и фибробласты работая совместно образуют здоровый (работающий) нерв. Шванновские клетки и нейроны проводят молекулярные сигналы, регулирующие многочисленные процессы в организме. Именно эти сигналы нарушены при болезни Шарко-Мари-Тута. Демиелинизация шванновских клеток вызывает нарушение структуры и функций аксонов. Которые могут стать причиной дегенерации или нарушение функциональности аксона. Миелиновая оболочка позволяет нервным клеткам проводить сигналы значительно быстрее. Если миелиновая оболочка повреждается, то скорость проведения нервных сигналов замедляется. Скорость сигналов может быть определена путем проведения электромиографии — очень распространенного неврологического исследования. Также, когда аксон поврежден это приводит к уменьшению биопотенциала мышц (CMAP). СимптомыСимптомы ШМТ обычно начинают проявляться в позднем детстве или раннем взрослом возрасте. Некоторые люди не испытывают никаких симптомов до тех пор пока им не исполняется тридцать или сорок лет. Как правило, первичными симптомами заболевания являются трудности при тыльном сгибании ноги и голени. Это может также вызвать появление ногтеобразной ноги, когда пальцы на ногах имеют аномальную, скрученную форму. Атрофия мышечной ткани нижней части ног приводит к деформации ноги, что ведет к появлению так называемой «ноги аиста» или «перевернутой бутылки». С прогрессированием болезни у многих людей в более позднем возрасте появляется слабость в руках и предплечьях. Симптомы и течение болезни могут варьироваться. В некоторых случаях нарушается дыхание кроме того пораженным может быть слух, зрение, шея и плечевые мышцы. Распространенным явлением является сколиоз. Не исключено повреждение вертлужной впадины. При болезни возможны желудочно-кишечные расстройства, трудности при жевании, глотании и речи (атрофия медиального края голосовой складки). Атрофия мышц может вызвать тремор. Как правило, беременность обостряет ШMT, равно как и сильное эмоциональное напряжение. Нейропатические боли часто являются симптомом ШMT, хотя, как и другие симптомы ее наличие и тяжесть меняется в каждом отдельном случае. У некоторых людей, боль может быть очень сильной и мешать в повседневной жизни. Однако не у всех пораженных болезнь сопровождается болью. Когда боль присутствует как симптом ШMT, ее характер такой же как при других периферических нейропатиях, таких как постгерпетическая невралгия и комплексный региональный болевой синдром, и др.

ДиагностикаБолезнь Шарко-Мари-Тута может быть диагностирована при наличии характерных симптомов и с помощью измерения скорости электромиографии, биопсии нерва, а также путем анализа ДНК. ДНК-тестирование может дать окончательный, достоверный диагноз, но не все генетические маркеры для ШMT на сегодня являются известными. Первым симптомом болезни есть слабость в голени и деформация стопы, которая проявляется тяжестью при тыльном сгибании ноги и лодыжки, молотообразными пальцами и высоким подъемом. Но сами по себе признаки не являются основанием для установления диагноза болезни, именно поэтому пациенты должны быть направлены к неврологу или реабилитологу (физиотерапевту). Типы

По состоянию на начало 2010 года, было идентифицировано мутации в 39 генах, вызывающих появление ШMT. Болезнь сначала можно классифицировать по основным клиническим категориям, а затем по подтипам в соответствии с этими мутациями. Тип 1, в первую очередь, влияет на миелиновую оболочку и является или доминирующим или рецессивным Х-сцепленным. 2 тип в свою очередь влияет на аксон и является или доминирующим или рецессивным. Другие типы являются смешанными.

Рото-лице-пальцевой синдром

Минимальные диагностические признаки: множественные гиперплазированные уздечки языка, расщелины губы и неба, гипоплазия крыльев носа, асимметричное укорочение пальцев.

Для данного синдрома типичны гиперплазия уздечек языка, верхней и нижней губы (в 100% случаев), лобуляция языка (100%), гамартома языка (50%), анкилоглоссия (30%), расщелина неба (80%), неполные расщелины альвеолярных отростков верхней (90%) и нижней (60%) челюстей, аномалии передних зубов (50%), кариес, в некоторых случаях — гипоплазия эмали и сверхкомплектные зубы.

Пороки развития лица включают псевдорасщелину верхней губы (40%), широкую спинку носа (95%), аплазию крыльев носа, эпикант, телекант, быстро исчезающие милиа на лице (100%), гипоплазию скуловых костей (75%), реже — микрогнатию и выступающий лоб. Аномалии конечностей проявляются в виде брахи-, син-, клино- и камптодактилии (90%), асимметричного укорочения пальцев, полидактилии стоп.

Рентгенологически может выявляться остеопороз костей. В 65 % случаев отмечаются сухие грубые волосы, участки алопеции. Описывают пороки развития мозга (микроцефалия, микрогирия, истинная порэнцефалия, агенезия мозолистого тела), поликистоз, гидронефроз почек, тремор, гидроцефалию, судороги.

У большинства пациентов наблюдается легкая степень умственной отсталости. Пораженные плоды мужского пола погибают внутриутробно.

Х сцепленное рецессивное наследование

АРХИВ «Студенческий научный форум»

Просмотров научной работы: 4027

Поделиться с друзьями:

Хромосома Y содержит относительно небольшое число генов. К началу 2002 г. в ней картировано немногим более 35 генов, из них только 7 вызывают наследственные болезни, в том числе пигментный ретинит, несколько форм азооспермии, дисхондростеоз и гонадобластому, нарушение диффе-ренцировки пола и др. В хромосоме Y находится несколько генов «домашнего хозяйства», гомологичные им гены расположены в хромосоме X. Последние гены не инактивируются при инактивации хромосомы X.

Как следует из табл.1, хромосома Y передается только от отца к сыну, и такое наследование называют голандрическим. Убедительно доказать, что признак наследуется сцепленно с хромосомой Y по родословным крайне трудно, так его надо дифференцировать от аутосомно-доминантного наследования. Только большие семьи, в которых среди сибсов встречаются и девочки, и мальчики, но признак такой же, как у отца, есть только у мальчиков, позволяют заподозрить, что речь идет об Y-сцепленном наследовании.

При Y-сцепленном заболевании больны будут также только мужчины, но в отличие от Y-сцепленной патологии пораженный отец будет передавать заболевание только своим сыновьям, его дочери и их дети всегда здоровы.

При этом болеют и передают через Y-хромосому свое заболевание сыновьям только мужчины. В отличие от аутосом и Х-хромосомы, Y-хромосома несет сравнительно мало генов (по последним данным международного каталога генов OMIM, всего около 40). Небольшая часть таких генов гомологична генам X-хромосомы, остальные присутствующие только у мужчин, участвуют в контроле детерминации пола и сперматогенеза. Так, на Y-хромосоме находятся гены SRY и AZF, ответственные за программу половой дифференцировки.

Мутации в любом из этих генов приводят к нарушениям развития яичек и блоку сперматогенеза, что выражается в азооспермии. Такие мужчины страдают бесплодием, и потому их заболевание не наследуется. Мужчин с жалобами на бесплодие необходимо обследовать на наличие мутаций в указанных генах. Мутациями в одном из генов, расположенных на Y-хромосоме, обусловлены некоторые формы ихтиоза (рыбья кожа), и совершенно безобидный признак — оволосение ушной раковины.

Длительное время полагали, что Y-хромосома содержит только гетерохроматизированные, т.е. генетически неактивные, участки. Вместе с тем исследования по клинической цитогенетике показали, что, если в кариотипе содержится хотя бы одна Y-хромосома, организм развивается по мужскому типу даже в случаях ХХХХY-кариотипа. Это свидетельствует о наличии в Y-хромосоме генетических факторов, определяющих мужской пол.

В настоящее время в Y-хромосоме выявлена локализация около 20 генов, в том числе генов, детерминирующих развитие семенников, отвечающих за сперматогенез, контролирующих интенсивность роста, определяющих оволосение ушной раковины, средних фаланг кистей, и некоторые другие признаки. Признак, ген которого локализован в Y-хромосоме, передается от отца всем мальчикам, и только мальчикам. Патологические мутации, обусловливающие нарушения формирования семенников или сперматогенеза, не наследуются в связи со стерильностью их носителей.

Примеры признаков: гипертрихоз ушных раковин, избыточный рост волос на средних фалангах пальцев кистей, азооспермия.

Родословная с Y-сцепленным типом наследования избыточного оволосения ушных раковин в четырёх поколениях представлена на рисунке.

Признаки голандрического типа наследования.

Передача признака от отца всем сыновьям и только сыновьям. Дочери никогда не наследуют признак от отца. «Вертикальный» характер наследования признака. Вероятность наследования для лиц мужского пола равна 100%.

Голандрический тип наследованияхарактеризуется следующими признаками:

Больные во всех поколениях;

Болеют только мужчины;

У больного отца больны все его сыновья;

Вероятность наследования 100% у мальчиков.

Голандрические признаки не имеют существенного значения в наследственной патологии человека.

Азооспермия.

Азооспермия — патологическое состояние, при котором в эякуляте отсутствуют сперматозоиды.

Азооспермия является одной из причин мужского бесплодия. Азооспермию устанавливают с помощью анализа эякулята (спермограмма).

Различают необструктивную (секреторную) азооспермию, при которой в яичках не формируются сперматозоиды, и обструктивную (экскреторную) азооспермию, при которой сперматозоиды не попадают в эякулят из-за непроходимости семявыводящих путей. Возможна также сочетанная азооспермия, связанная одновременно с гипофункцией яичек и нарушением проходимости семявыводящих путей. Обструктивная азооспермия (экскреторное бесплодие) значительно лучше поддаётся лечению.

Факторами риска азооспермии являются генетически нарушения, токсические воздействия (включая алкоголь, химические вещества, радиационное облучение), воспалительные заболевания половых органов, приводящие к нарушению проходимости семявыносящих протоков, переохлаждение, авитаминоз.

Ихтиоз. Ихтиозиформные дерматозы – гетерогенная группа наследственных заболеваний, характеризующихся чрезмерным шелушением кожи. Существует много форм ихтиоза и целый ряд редких синдромов, включающих ихтиоз как один из симптомов. Мы рассмотрим четыре основные формы, которые встречаются чаще всего: обыкновенный ихтиоз, Х-сцепленный ихтиоз, ламеллярный ихтиоз, эпидермолитический ихтиоз.

Таблица. Клинические и генетические признаки наследственных ихтиозов

Форма ихтиоза

Тип наследования и частота

Возраст манифестации

Тип чешуек

Локализация

Сопутствующие признаки

Гистологическая картина

Аутосомно — доминантный, 1:300

Обычно спина и разгибательные участки; ладони, подошвы

Атопия, фолликулярный кератоз

Может быть диагностической

Х — сцепленный, 1:6000

От рождения или в детстве

На шее и туловище

Может быть диагностической

Аутосомно — рецессивный, 1:300 000

Вся поверхность тела; на ладонях и подошвах кожа утолщена

Аутосомно-доминантный, 1:300 000

Большая часть тела; в кожных складках бородавчатость

Х-сцепленный ихтиоз (XСИ) — это заболевание кожи, вызванное наследственным дефицитом фермента стероидной сульфатазы (STS), которое встречается в 1 человека из 2000 -6000 мужчин. Первым признаком XСИ является сухая кожа, которая шелушится, болезнь возникает из-за делеции или мутации гена STS. Однако XСИ может быть вызван большими делеции, которые вызывают синдромы смежных генов.

Это заболевание также известное как «дефицит стероидной сульфатазы» или Х-сцепленный рецессивный ихтиоз. Лечение заболевания в основном симптоматическое и направленное на преодоление кожных проявлений этой генетической болезни.

История. Рецессивный Х-сцепленный ихтиоз был отделен от других клинических форм ихтиоза в 1960-х годах в связи с развитием молекулярных методов диагностики.

Симптомы. Основные симптомы ХСИ включают в себя шелушение кожи, особенно на шее, туловище и нижних конечностях. Наиболее пораженными областями, как правило, есть места сгиба в участках суставов. Кожа у больных, обычно выглядит так, будто покрытая чешуей, диаметр которой больше 4 мм, она может быть темно-коричневого или серого цвета. В течение лета, симптомы болезни могут несколько облегчаться.

Диагностика. ХСИ в основном диагностируется на основании результатов анализов, ведь симптомы заболевания могут появиться как через несколько часов после рождения, так и на протяжении первого года жизни ребенка (при легкой форме болезни). Диагноз, как правило, ставит дерматолог, который также, как правило, составляет план лечения. Дефицит фермента STS подтверждается при осуществлении клинически доступного биохимического анализа. Выявление носительства у матери может быть проведено с помощью генетического тестирования матерей сыновей, пораженных этим заболеванием. Также может быть проведен молекулярный анализ ДНК, который направлен на выявление делеций или мутаций, он может быть особенно полезным при оценке риска заболевания у людей, со связанными медицинскими расстройствами. Кроме того возможно осуществление пренатальной диагностики, с помощью использования биохимических или молекулярных тестов. Однако, использование дородовой диагностикидля выявления заболеваний, которые считаются вполне доброкачественными, вызывает серьезные этические вопросы и требует генетического консультирования.

Генетика. Ген STS расположен на Х-хромосоме, его локус Xp22.3. То есть, это расстройство – является сцепленным с полом и влияет на мужчин и женщин по-разному (с разной частотой). Двадцать третью пару хромосом, как правило, называют «половыми-хромосомами». Женщины имеют две Х-хромосомы, а мужчины одну Х и одну Y хромосому. Таким образом, у здоровых людей, мужчины имеют одну копию гена STS а женщины две копии. Этот ген при инактивации Х-хромосомы частично теряет свою функциональность, то есть у женщин, как правило, уровень фермента STS выше, чем у мужчин.

XСИ может возникать из-за новых делеций или мутаций гена STS, однако чаще это заболевание наследуется от матери, которая является носителем. Гемизиготная делеция или мутация гена STS у мужчин приводит к полному отсутствию соответствующего фермента, тогда как женщина является лишь носителем мутации или делеции гетерозиготных нормальных копий гена STS. У женщин, которые несут мутированную копию гена STS, активность фермента лишь несколько снижается. Именно поэтому на ХСИ чаще болеют мужчины, хотя лица мужского пола с аномальным числом половых хромосом (45, X и 47, XXY), которые также несут STS делеции или мутации могут быть исключениями из этого правила. Кроме того на ХСИ может заболеть и женщина, однако только в том случае, если ее отец был поражен болезнью, а ее мать была носителем дефектного гена, тогда эта женщина наследует мутировавшие копии гена STS на обеих Х хромосомах.

Вопрос генетической консультации.

Поскольку в большинстве случаев, заболевание возникает из-за наследования дефектного гена STS от матери, которая является его носителем, то каждая мать обязательно должна сделать ферментный анализ или пройти ДНК-тест, если этот случай заболевания — первый в семье. Если же в семье уже были известны случаи заболевания, то статус носителя может быть присвоен на основе анализа родословной. Мужчины с XСИ будут передавать Х-хромосому, которая содержит мутированный ген STS каждой из его дочерей, которая будет — носителем. Однако, все потомки мужского рода будут здоровы, поскольку от отца они получают нормальную Y хромосому. Женщины-носители делеции или мутации STS имеют 50% вероятность передачи этого дефектного гена потомкам. Таким образом, каждый ребенок мужского пола имеет шанс 50% унаследовать XСИ, а каждый ребенок женского пола имеет шанс 50% быть носителем расстройства. Любой человек, унаследовавший нормальную копию гена от матери — не будет больной и будет иметь очень низкую вероятность иметь ребенка с этой болезнью. Однако, через случайную сегрегацию хромосом во время гаметогенеза, это заболевание может возникнуть, вероятность такого явления не зависит от того, сколько случаев расстройства было в семье к этому. Следует отметить, что этот (выше указанный) риск рождения больного ребенка основан на предположении, что больные мужчины или женщины носители имеют детей от здоровых мужчин или не-носителей женщин. Риск, того, что ребенок родится больным при союзе между ХСИ мужчиной и женщиной-носителем — возрастает многократно.

Медицинские нарушения, связанные с болезнью. Кроме шелушения кожи ХСИ обычно не связан ни с каким другим медицинским отклонением. Иногда у больных ХСИ может быть непрозрачная роговица, однако это незначительное отклонение не влияет на зрение пациента. Известны случаи крипторхизма (это состояние, при котором одно или оба яичка не находятся на своем месте в мошонке. У некоторых больных наблюдается умственная отсталость. Как считают ученые, она связана с делецией соседних к STS генов. Делеции, включающие ген SHOX могут привести к малому роста пациента, в то время как делеции гена KAL1 могут привести к гипогонадотропному гипогонадизму, который характерен для синдрома Кальмана. У женщин-носителей, как правило, таких проблем нет, но очень редко у них могут возникать трудности при родах, ведь фермент STS очень важен для нормальной работы плаценты. Именно поэтому врач-гинеколог должен знать о том, что женщина является носителем заболевания.

Физиология и биохимия. Фермент STS (EC 3.1.6.2), также известный как арилсульфатаза С, действует почти во всем организме человека, причем наибольшая его экспрессия в коже, печени, лимфатических узлах и плаценте, а ниже в тканях молочной железы и головного мозга. STS катализирует гидролиз стероидных сульфатаз, таких как сульфат эстрона и дегидроэпиандростерона сульфат (DHEAS), стероидных не-сульфатаз эстрадиола и Андростендиола, соответственно. При беременности, этот фермент участвует в процессе производства эстрогенов плацентой. Кроме того, фермент также влияет на процесс на образования стероидов надпочечниками и на превращение стероидных сульфатаз в других тканях.

Однако, важнейшее значение этот фермент имеет для кожи. Дефицит фермента приводит к тому, что кожа становится сухой, сильно шелушится и становится похожей на кожу ихтиозавров. Согласно последним исследованиям, аномалии кожи, которые возникают при ХСИ, могут быть связаны с накоплением сульфата холестерола в наружном слое эпидермиса, что приводит к нарушению защитной функции и к освобождению корнеоцитов.

Лечение. Так как ХЗИ вызвана мутацией гена, то не существует никаких препаратов, которые бы позволили полностью вылечить болезнь. Одной из целей лечения является снижение масштабов шелушение кожи путем удаления избыточного количества ороговевающим чешуек, и сохранить кожу увлажненной. Это может быть достигнуто с помощью различных кремов:

— кератолитические агенты, такие как лактат аммония (Lac-Hydrin) используются для удаления ороговевшего слоя корнеоцитов;

— рецепторно-селективный ретиноид тазаротен.

Список литературы:

Музрукова Б.Б. Т.Х. // Морган и генетика. Научная программа школы Моргана Т.Х. в контексте развития биологии ХХ столетия // М.: Издательский дом «Грааль», 2002, стр. 310;

Morgan T.H., Sturtevant A.H., Muller H.J., Bridges C.B. // The Mechanism of Mendelian Heredity // New York, Henry Holt &. Co., 1923, p. 357;

Иванов В.И. Хренников В.Ю. // Основы обшей генетики // Краткое пособие, М;

Айала Ф., Кайгер Дж. // Современная генетика // М.: Мир

Это интересно:

  • Можно ли построить дом на материнский капитал в 2018 году до 3 лет Как использовать материнский капитал на строительство дома в 2018 году Скачать для просмотра и печати: Можно ли использовать сертификат МСК на строительство В перечень возможных направлений для перечисления средств по […]
  • Кража документов по ук рф Статья 325 УК РФ. Похищение или повреждение документов, штампов, печатей либо похищение акцизных марок, специальных марок или знаков соответствия Новая редакция Ст. 325 УК РФ 1. Похищение, уничтожение, повреждение или сокрытие […]
  • Доверенность на ребенка забирать из детского сада Доверенность на ребенка забирать из детского сада Я,_____________________________________________________________________ Фамилия, имя, отчество родителя (законного представителя) Паспорт: серия __________№ […]
  • Оспаривание регистрации права на земельный участок Оспаривание регистрации права на земельный участок В Центральный районный суд г. Омска Заявитель: Ж., г. Омск, ул. . д. . ; Ответчик: Федеральная регистрационная служба Управление федеральной регистрационной службы по Омской […]
  • Расписка о получении денег алиментов Как правильно написать расписку о получении алиментов в 2018 году Нужно ли составлять расписку? Дорогие читатели! Наши статьи рассказывают о типовых способах решения юридических вопросов, но каждый случай носит уникальный […]
  • Плюсы и минусы развода если есть ребенок Разводиться нужно во-время, или последствия нерешительности при расторжении брака. Если Ваша совместная жизнь стала невыносимой, Вы приняли решение расторгнуть брать, взвесили все плюсы и минусы подобного шага, тогда Вам […]
  • Уголовное право это отраслью права объединяющая правовые нормы Уголовное право это отраслью права объединяющая правовые нормы Уголовное право — отрасль права, объединяющая правовые нормы, которые устанавливают, какие деяния являются преступлениями и какие наказания, а также иные меры […]
  • Юристы казань онлайн Юристы Казань - Юридическая консультация в Татарстане Бесплатные консультации юристов в Казани, Набережных Челнах и Республике Татарстан Консультации юриста в Казани оказываются по бесплатному телефону 8 (800) 775-39-72 […]